[인터뷰] “전 세계 표적단백질분해제(TPD) 개발기업들이 ‘세레브론(CRBN)’이라는 하나의 E3 리가아제를 활용해 다양한 표적 단백질을 분해하는 치료제 개발에 경쟁적으로 나서고 있습니다. 새로운 E3 리가아제도 세레브론처럼 활용할 수 있다면 ‘핀마스(PinMARS)’의 확장 가능성은 매우 클 것으로 봅니다.”
조현선 핀테라퓨틱스 대표는 최근 경기 성남시 본사에서 진행된 <더바이오>와의 인터뷰에서 TPD 플랫폼인 ‘핀마스’에 대해 이같이 말했습니다. 핀테라퓨틱스는 현재 핀마스 플랫폼 공동 연구를 위한 글로벌 제약사 10여곳과 기술 논의를 진행하고 있습니다. 회사는 추가 데이터를 확보해 내년 초부터 본격적인 협상을 통해 결실을 맺겠다는 계획입니다.
TPD는 세포의 분해 체계를 이용해 ‘질병 관련 단백질’을 제거하는 기술입니다. 이 과정에서 활용하는 효소가 ‘E3 리가아제’입니다. 약물이 ‘표적 단백질’과 ‘E3 리가아제’를 가까이 만나게 하면, E3 리가아제가 표적에 유비퀴틴이라는 ‘분해 표지’를 붙이는데 관여하고 세포 내 분해 장치가 이를 제거합니다. 이러한 원리를 활용하는 대표적인 방식인 ‘프로탁(PROTAC)’은 2001년 처음 연구 결과가 발표됐습니다.
‘세레브론’은 TPD 신약 개발에 널리 활용되는 E3 리가아제 중 하나입니다. 화이자와 아비나스가 공동으로 개발한 TPD 유방암 신약인 ‘베파뉴(성분 베프데게스트란)’도 세레브론을 이용해 ‘에스트로겐 수용체(ER)’를 분해합니다. 베파뉴는 지난 5월 1일 미국 식품의약국(FDA)에서 승인받으며, 최초의 프로탁 허가 의약품이 됐습니다.
핀테라퓨틱스가 주목한 것은 세레브론으로 분해하기 어려운 표적이다. 조 대표는 “세레브론이 모든 단백질에 효과적인 것은 아니다”면서 “분해할 수 있는 타깃을 넓히려면 새로운 리가아제가 필요하다”고 말했습니다.
핀테라퓨틱스는 인체에 존재하는 E3 리가아제 600여종을 검토했습니다. 질병 조직에서의 발현, 생물학적 기능에 대한 연구 수준, 저분자화합물이 결합할 수 있는 구조 등을 기준으로 약 30종을 추렸습니다. 이후 실험법 구축 등을 거쳐 연구 대상을 10종 안팎으로 좁혔고, 그중 높은 활성을 보인 Ligase 2에 대한 리간드를 확보했습니다. Ligase 2는 E3 리가아제의 내부 코드명입니다. 핀마스는 이 리간드를 바탕으로 프로탁과 분자접착분해제(MGD)를 개발하는 플랫폼입니다.
조 대표는 “새로운 리가아제에 결합하는 물질을 개발하는 것은 성공 가능성이 낮고, 난이도가 높은 일”이라며 “글로벌 제약사나 앞서 출발한 미국 회사들도 상당히 많은 실패를 거쳤다”고 말했습니다.
실제 핀테라퓨틱스는 4만1000종 규모의 화합물 스크리닝과 DNA 암호화 라이브러리(DEL) 기술을 병행해 Ligase 2에 결합하는 리간드를 찾았습니다. 이어 Ligase 2와 리간드가 결합한 복합체의 X선 결정구조를 확보했습니다. 조 대표는 이를 통해 Ligase 2와의 결합을 유지하면서 리간드에 다른 화학 구조를 붙일 수 있는 위치를 파악했다고 밝혔습니다.
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